Menopausa: vantaggi dell’integrazione alimentare mirata

Con il declino degli estrogeni, la fase di passaggio alla menopausa (peri-menopausa) ed il post-menopausa comportano cambiamenti anche nelle attività cellulari dell’organismo, che riguardano le funzioni dei mitocondri, l’insorgenza di stress ossidativo ed uno stato di lieve infiammazione cronica (1, 2, 3).

Le alterazioni delle attività dei mitocondri (disfunzione mitocondriale) hanno un forte impatto su organi e tessuti, soprattutto in quelli a maggior consumo di energia come  il cervello ed il cuore. 

I mitocondri sono organuli intra-cellulari produttori dell’energia necessaria per la vita delle cellule e del corpo umano. 

Un recente articolo della rivista scientifica Aging Cell (4) ha sottolineato l’importanza della disfunzione mitocondriale, ed altre alterazioni, nel processo d’invecchiamento e nell’insorgenza delle malattie ad esso collegate. 

Ne sono un esempio le malattie cardiometaboliche e quelle neurodegenerative, dove sono presenti la disfunzione mitocondriale, lo stress ossidativo e l’infiammazione.  

Come  anticipato, anche il declino degli estrogeni contribuisce ad innescare questo circolo vizioso, che espone l’organismo al rischio di alcuni disturbi durante il peri-menopausa ed il periodo successivo  (5), ad esempio:  

cefalea / emicrania, che in queste fasi possono cambiare di intensità e gravità (5, 6, 7, 8)  depressione, con un aumento del rischio nel periodo peri-menopausale (9, 10) malattie metaboliche, come il diabete di tipo 2 (11),  le alterazioni del metabolismo osseo (osteopenia, osteoporosi) (12, 13), le dislipidemie e l’aterosclerosi (14) malattie neurodegenerative (es.: declino cognitivo, malattia d’Alzheimer) e neurovascolari (ictus) (15, 16, 17) 

malattie cardiovascolari che nel post-menopausa possono svilupparsi indipendentemente dall’abitudine al fumo, da altri fattori di rischio cardiovascolare (18, 19), e dall’età (20). alterazioni vascolari (disfunzione endoteliale) che espongono al rischio di disturbi circolatori (21).

Preservare e riattivare le funzioni mitocondriali e cellulari

Negli ultimi anni la ricerca scientifica ha individuato e consolidato l’obiettivo di preservare e riattivare le funzioni mitocondriali / cellulari (Mitochondria-Targeted Antioxidants) come prima mossa per prevenire o alleviare i disturbi dove sono presenti la disfunzione mitocondriale, lo stress ossidativo e l’infiammazione (22). Per questo si ricorre all’integrazione alimentare mirata con molecole ad azione antiossidante e antinfiammatoria.

E’ necessario sottolineare che gli integratori non si sostituiscono alle terapie mediche convenzionali, ma possono esservi associati per fornire un valido supporto scientificamente provato.

MITOFAST: molecole e vantaggi nei disturbi della menopausa

In base a queste acquisizioni, la ricerca scientifica di Mitochon srl https://www.mitochon.it/  ha studiato Mitofast, un’associazione di molecole ad alto dosaggio, dotate di marcate attività antiossidanti e antinfiammatorie.

Queste molecole posseggono una vasta documentazione scientifica in molti disturbi del corpo umano, inclusi quelli tipici della peri- e post-menopausa, oltre a quelli riguardanti l’invecchiamento. 

Resveratrolo

E’ di origine vegetale e nell’organismo umano interagisce con i recettori degli estrogeni, per questo viene definito fitoestrogeno. 

Il resveratrolo svolge una potente azione antiossidante ed antinfiammatoria, ed i suoi benefici si estendono a varie funzioni ed organi, inoltre ha un particolare effetto neuroprotettivo  (23, 24). 

Nel post-menopausa l’integrazione prolungata (12-24 mesi) con resveratrolo permette di ottenere il miglioramento della cognitività, della funzione cerebrovascolare e della sensibilità all’insulina (25, 26), oltre a ridurre la percezione del dolore (27).Nel diabete di tipo 2, nella sindrome metabolica e nella steatosi epatica non alcolica, il resveratrolo riduce l’infiammazione e contribuisce a normalizzare il metabolismo del glucosio e dei lipidi (27).

Il resveratrolo migliora in modo significativo la densità minerale ossea del rachide lombare e del collo del femore (28, 29, 30).

A livello cutaneo il resveratrolo, per via orale e topica,  contribuisce alla rigenerazione cutanea (31, 32)  

Coenzima Q10 (coQ10)

E’ uno dei più importanti antiossidanti prodotti dal corpo umano e viene assunto anche attraverso i cibi di origine animale. 

Inoltre è dotato di attività antinfiammatoria, ed esercita un ruolo essenziale per l’attività dei mitocondri.

Nel corso della vita i livelli di coQ10 nell’organismo diminuiscono, ed alcuni farmaci possono influire su questo declino (es.: ormonoterapia sostitutiva, bifosfonati e statine) (33).

Il coQ10 migliora la performance cardiaca (33) riduce la mortalità cardiovascolare e risulta particolarmente vantaggioso nei pazienti con scompenso cardiaco (34).  

Nella cefalea / emicrania, il coQ10 riduce la frequenza e la durata degli attacchi, pertanto svolge un’azione preventiva (35), oltre a diminuirne la gravità (36, 37, 38).

Il coQ10 attraverso specifiche azioni sulle cellule cutanee riduce in modo significativo i principali segni dell’invecchiamento della pelle (39, 40, 41).

N-acetilcisteina (NAC)

Nelle cellule l’integrazione con NAC eleva il contenuto di glutatione, uno dei più importanti antiossidanti presenti nel corpo umano.

La NAC è da molti anni utilizzata come  mucolitico e come  antidoto in caso di sovradosaggio di paracetamolo, ma molti studi descrivono le sue attività ed i suoi risultati in ulteriori patologie (42), che possono comparire anche nella menopausa. 

Nella cefalea / emicrania, la NAC associata ad altri antiossidanti (vitamina E e C) riduce in modo significativo la frequenza mensile degli attacchi ed il numero dei giorni con questi disturbi (43).

La NAC svolge un’effetto positivo sul metabolismo del glucosio (44), sul miglioramento della prestazione fisica ed i segni distintivi dell’invecchiamento (45).

Sulla pelle svolge un’azione anti-aging e foto-protettiva nei confronti dei raggi ultravioletti (UV), facilita la guarigione delle lesioni cutanee ed è utilizzata nel trattamento di alcune malattie dermatologiche (es.: dermatite atopica) (46).

N- acetilglucosamina (NAG)

L’integrazione con NAG promuove la sintesi di acido ialuronico. 

La pelle contiene circa il 50% di tutto l’acido ialuronico presente nel corpo umano, ma è soggetto ad un progressivo declino con l’avanzare dell’età.

La NAG svolge un’azione antiossidante, antifiammatoria ed immunomodulante.

Il trattamento con NAG dimostra di ridurre i marcatori delle malattie neurodegenerative (47, 48) 

Ha un consolidato impiego nel trattamento dell’osteartrosi, migliorando le alterazioni della cartilagine articolare (condroprotezione) (49, 50, 51).

Attraverso l’incremento dell’acido ialuronico, la somministrazione di NAG migliora l’idratazione cutanea (52), ed  ulteriori parametri dell’invecchiamento della pelle, in particolare quando si associano l’uso orale e quello topico (protocollo IN/OUT) (53).

Acido folico

E’ una vitamina del gruppo B, presente in vari cibi vegetali ed animali, è coinvolto in vari meccanismi della vita cellulare. L’integrazione con acido folico agisce su uno specifico fattore di rischio cardiovascolare: gli elevati di livelli di omocisteina, riducendoli fino al 25%, con un 30-40% in meno d’insorgenza di malattie vascolari (54), ed abbassando il rischio di ictus a meno del 10% (55, 56), anche nel post-menopausa (57).

L’acido folico può migliorare la frequenza, la durata e la gravità delle vampate di calore che compaiono nella menopausa (58, 59, 60).

Uno studio ha dimostrato il miglioramento della funzione sessuale nel post-menopausa (61).

A livello cutaneo l’acido folico (orale e topico) esplica un’azione antiossidante, promuove la rigenerazione cellulare e protegge dai raggi UV (62).

Vitamina C 

E’ un micronutriente essenziale, l’organismo umano non può sintetizzarla, pertanto deve essere assunta da frutta e verdura. 

Ha elevate capacità antiossidanti ed antinfiammatorie.

Di particolare rilievo il coinvolgimento della vitamina C nella sintesi del collagene e nell’assorbimento del ferro dai cibi, inoltre stabilizza l’acido folico ed opera in sinergia con la vitamina E.

La vitamina C ha funzioni fondamentali per l’osteoblastogenesi e la formazione ossea, che rappresentano un contributo importante per prevenire la degenerazione ossea (60, 63, 64). 

Ha un ruolo importante nell’anti-aging cutaneo (uso orale e topico), ed emergono interessanti prospettive per l’uso nelle malattie neurodegenerative, cardiovascolari ed infettive (65).

Innovazione tecnologica

Mitochon srl https://www.mitochon.it/ ha studiato l’innovativa  tecnologia farmaceutica P.AS.S.® (Permeable AntioxidantS System) per aumentare l’assorbimento e la stabilità dei principi attivi sopra descritti.

L’ulteriore vantaggio di Mitofast https://www.mitochon.it/crema-siero-antieta-antirughe/#mitofast è la forma orosolubile, somministrata con pratiche bustine monodose, con una posologia di 1 o 2 al giorno.

Bibliografia 

• 1. Lejri I, Grimm A, Eckert A. Mitochondria, Estrogen and Female Brain Aging. Front Aging Neurosci. 2018 Apr 27;10:124. doi: 10.3389/fnagi.2018.00124.
  2. Turek, J., Gąsior, Ł. Estrogen fluctuations during the menopausal transition are a risk factor for depressive disorders. Pharmacol. Rep 75, 32–43 (2023). https://doi.org/10.1007/s43440-022-00444-2
  3. McCarthy M, Raval AP. The peri-menopause in a woman's life: a systemic inflammatory phase that enables later neurodegenerative disease. J Neuroinflammation. 2020 Oct 23;17(1):317. doi: 10.1186/s12974-020-01998-9.
  4. Li Y, Berliocchi L, Li Z, Rasmussen LJ. Interactions between mitochondrial dysfunction and other hallmarks of aging: Paving a path toward interventions that promote healthy old age. Aging Cell. 2024 Jan;23(1):e13942. doi: 10.1111/acel.13942. 
  5. Peacock K, Carlson K, Ketvertis KM. Menopause. [Updated 2023 Dec 21]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507826/
  6. Wang Y, Wang Y, Yue G, Zhao Y. Energy metabolism disturbance in migraine: From a mitochondrial point of view. Front Physiol. 2023 Apr 13;14:1133528. doi: 10.3389/fphys.2023.1133528. 
  7. Bohra, S. K., Achar, R. R., Chidambaram, S.B., Pellegrino, C., Laurin, J., Masoodi, M., & Srinivasan, A. (2022). Current perspectives on mitochondrial dysfunction in migraine. European Journal of Neuroscience, 56(1), 3738–3754. https://doi.org/10.1111/ejn.15676
  8. Gross, E.C., Putananickal, N., Orsini, AL. et al. Mitochondrial function and oxidative stress markers in higher-frequency episodic migraine. Sci Rep 11, 4543 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-84102-2
  9. Liang G, Kow ASF, Yusof R, Tham CL, Ho YC, Lee MT. Menopause-Associated Depression: Impact of Oxidative Stress and Neuroinflammation on the Central Nervous System-A Review. Biomedicines. 2024 Jan 15;12(1):184. doi: 10.3390/biomedicines12010184
  10. Yu Song, et Al. Mitochondrial dysfunction: A fatal blow in depression, Biomedicine & Pharmacotherapy, Volume 167, 2023, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115652.
  11. Calabria, E.;  et Al.. Type 2 Diabetes Related Mitochondrial Defects in Peripheral Mononucleated Blood Cells from Overweight Postmenopausal Women. Biomedicines 2023, 11, 121. https://doi.org/10.3390/biomedicines11010121
  12. Malekian S, Mirghafourvand M, Najafipour F, Ostadrahimi A, Ghassab-Abdollahi N, Farshbaf-Khalili A. The Associations between Bone Mineral Density and Oxidative Stress Biomarkers in Postmenopausal Women. Korean J Fam Med. 2023 Mar;44(2):95-101. doi: 10.4082/kjfm.22.0022.
  13. Honour JW. Biochemistry of the menopause. Annals of Clinical Biochemistry. 2018;55(1):18-33. doi:10.1177/0004563217739930
  14. Vekic, J.; Stromsnes, K.; Mazzalai, S.; Zeljkovic, A.; Rizzo, M.; Gambini, J. Oxidative Stress, Atherogenic Dyslipidemia, and Cardiovascular Risk. Biomedicines 2023, 11, 2897. https://doi.org/10.3390/biomedicines11112897
  15. McCarthy M, Raval AP. The peri-menopause in a woman's life: a systemic inflammatory phase that enables later neurodegenerative disease. J Neuroinflammation. 2020 Oct 23;17(1):317. doi: 10.1186/s12974-020-01998-9.
  16. Zárate S, Astiz M, Magnani N, Imsen M, Merino F, Álvarez S, Reinés A, Seilicovich A. Hormone deprivation alters mitochondrial function and lipid profile in the hippocampus. J Endocrinol. 2017 Apr;233(1):1-14. doi: 10.1530/JOE-16-0451. 
  17. Lejri I, Grimm A, Eckert A. Mitochondria, Estrogen and Female Brain Aging. Front Aging Neurosci. 2018 Apr 27;10:124. doi: 10.3389/fnagi.2018.00124.
  18. Heravi AS, et Al.. Oxidative Stress and Menopausal Status: The Coronary Artery Risk Development in Young Adults Cohort Study. J Womens Health (Larchmt). 2022 Jul;31(7):1057-1065. doi: 10.1089/jwh.2021.0248.
  19. Ali MA, Gioscia-Ryan R, Yang D, Sutton NR, Tyrrell DJ. Cardiovascular aging: spotlight on mitochondria. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2024 Feb 1;326(2):H317-H333. doi: 10.1152/ajpheart.00632.2023. 
  20. Wang, Q., Ferreira, D.L.S., Nelson, S.M. et al. Metabolic characterization of menopause: cross-sectional and longitudinal evidence. BMC Med 16, 17 (2018). https://doi.org/10.1186/s12916-018-1008-8
  21. Henein MY, Vancheri S, Longo G, Vancheri F. The Role of Inflammation in Cardiovascular Disease. Int J Mol Sci. 2022 Oct 26;23(21):12906. doi: 10.3390/ijms232112906. 
  22.Jiang Q, Yin J, Chen J, Ma X, Wu M, Liu G, Yao K, Tan B, Yin Y. Mitochondria-Targeted Antioxidants: A Step towards Disease Treatment. Oxid Med Cell Longev. 2020 Dec 3;2020:8837893. doi: 10.1155/2020/8837893.
  23. Leis K, Pisanko K, Jundziłł A, Mazur E, Mêcińska-Jundziłł K, Witmanowski H. Resveratrol as a factor preventing skin aging and affecting its regeneration. Postepy Dermatol Alergol. 2022 Jun;39(3):439-445. doi: 10.5114/ada.2022.117547
  24. Brown, K.; Theofanous, D.; Britton, R.G.; Aburido, G.; Pepper, C.; Sri Undru, S.; Howells, L. Resveratrol for the Management of Human Health: How Far Have We Come? A Systematic Review of Resveratrol Clinical Trials to Highlight Gaps and Opportunities. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 747. https://doi.org/10.3390/ijms25020747
  25. Thaung Zaw JJ, Howe PR, Wong RH. Long-term effects of resveratrol on cognition, cerebrovascular function and cardio-metabolic markers in postmenopausal women: A 24-month randomised, double-blind, placebo-controlled, crossover study. Clin Nutr. 2021 Mar;40(3):820-829. doi: 10.1016/j.clnu.2020.08.025. 
  26. Tuell, D.; Ford, G.; Los, E.; Stone, W. The Role of Glutathione and Its Precursors in Type 2 Diabetes. Antioxidants 2024, 13, 184. https://doi.org/10.3390/antiox13020184
  27. Cooney C, McGettigan D, McDonagh M, Ryan L. The effect of Resveratrol on menopausal symptoms: a systematic review. Proceedings of the Nutrition Society. 2022;81(OCE4):E121. doi:10.1017/S0029665122001501 
  28. Wong RH, Thaung Zaw JJ, Xian CJ, Howe PR. Regular Supplementation With Resveratrol Improves Bone Mineral Density in Postmenopausal Women: A Randomized, Placebo-Controlled Trial. J Bone Miner Res. 2020 Nov;35(11):2121-2131. doi: 10.1002/jbmr.4115.
  29. Ahmad Hairi H, Jayusman PA, Shuid AN. Revisiting Resveratrol as an Osteoprotective Agent: Molecular Evidence from In Vivo and In Vitro Studies. Biomedicines. 2023 May 16;11(5):1453. doi: 10.3390/biomedicines11051453.
  30. Corbi G, Nobile V, Conti V, Cannavo A, Sorrenti V, Medoro A, Scapagnini G, Davinelli S. Equol and Resveratrol Improve Bone Turnover Biomarkers in Postmenopausal Women: A Clinical Trial. Int J Mol Sci. 2023 Jul 27;24(15):12063. doi: 10.3390/ijms241512063.
  31. Lephart ED, Naftolin F. Menopause and the Skin: Old Favorites and New Innovations in Cosmeceuticals for Estrogen-Deficient Skin. Dermatol Ther (Heidelb). 2021 Feb;11(1):53-69. doi: 10.1007/s13555-020-00468-7. 
  32. Mini-review: Resveratrolo anti-aging nel pre- e post-menopausa https://www.mitochon.it/resveratrolo-lintegrazione-nel-peri-e-post-menopausa-per-cute-e-molto-altro/ 
  33. Mantle, D.; Hargreaves, I.P. Coenzyme Q10 and Endocrine Disorders: An Overview. Antioxidants 2023, 12, 514. https://doi.org/10.3390/antiox12020514
  34. Fladerer, JP., Grollitsch, S. Comparison of Coenzyme Q10 (Ubiquinone) and Reduced Coenzyme Q10 (Ubiquinol) as Supplement to Prevent Cardiovascular Disease and Reduce Cardiovascular Mortality. Curr Cardiol Rep 25, 1759–1767 (2023). https://doi.org/10.1007/s11886-023-01992-6
  35. Sazali S, Badrin S, Norhayati MN, Idris NS. Coenzyme Q10 supplementation for prophylaxis in adult patients with migraine-a meta-analysis. BMJ Open. 2021 Jan 5;11(1):e039358. doi: 10.1136/bmjopen-2020-039358.
  36. Taha, M., Abdulwahhab, M., & Mostafa, A. (2023). The Effect of Coenzyme Q10 as a Prophylactic Treatment in Episodic Migraine. Duzce Medical Journal, 25(2), 147-151. https://doi.org/10.18678/dtfd.1229687
  37. Shoeibi A, Olfati N, Soltani Sabi M, Salehi M, Mali S, Akbari Oryani M. Effectiveness of coenzyme Q10 in prophylactic treatment of migraine headache: an open-label, add-on, controlled trial. Acta Neurol Belg. 2017 Mar;117(1):103-109. doi: 10.1007/s13760-016-0697-z.
  38. Alireza Ebrahimi, Amirhossein Kamyab, Sahar Hosseini, Sedigheh Ebrahimi, Soheil Ashkani-Esfahani, "Involvement of Coenzyme Q10 in Various Neurodegenerative and Psychiatric Diseases", Biochemistry Research International, vol. 2023, Article ID 5510874, 11 pages, 2023. https://doi.org/10.1155/2023/5510874
  39. Ayunin Q, Miatmoko A, Soeratri W, Erawati T, Susanto J, Legowo D. Improving the anti-ageing activity of coenzyme Q10 through protransfersome-loaded emulgel. Sci Rep. 2022 Jan 18;12(1):906. doi: 10.1038/s41598-021-04708-4.
  40. Žmitek K, Pogačnik T, Mervic L, Žmitek J, Pravst I. The effect of dietary intake of coenzyme Q10 on skin parameters and condition: Results of a randomised, placebo-controlled, double-blind study. Biofactors. 2017 Jan 2;43(1):132-140. doi: 10.1002/biof.1316.
  41. Mini-review: Coenzima Q10nell’anti-aging cutaneo https://www.mitochon.it/coenzima-q10-anti-aging-mitocondriale-per-la-pelle/ 
  42. Tieu, S.; Charchoglyan, A.; Paulsen, L.; Wagter-Lesperance, L.C.; Shandilya, U.K.; Bridle, B.W.; Mallard, B.A.; Karrow, N.A. N-Acetylcysteine and Its Immunomodulatory Properties in Humans and Domesticated Animals. Antioxidants 2023, 12, 1867. https://doi.org/10.3390/antiox12101867
  43. Visser EJ, Drummond PD, Lee-Visser JLA. Reduction in Migraine and Headache Frequency and Intensity With Combined Antioxidant Prophylaxis (N-acetylcysteine, Vitamin E, and Vitamin C): A Randomized Sham-Controlled Pilot Study. Pain Pract. 2020 Sep;20(7):737-747. doi: 10.1111/papr.12902.
  44. Sohouli MH, Eslamian G, Malekpour Alamdari N, Abbasi M, Fazeli Taherian S, Behtaj D, Zand H. Effects of N-acetylcysteine on aging cell and obesity complications in obese adults: a randomized, double-blind clinical trial. Front Nutr. 2023 Sep 19;10:1237869. doi: 10.3389/fnut.2023.1237869.
  45. Kumar P, Liu C, Suliburk J, Hsu JW, Muthupillai R, Jahoor F, Minard CG, Taffet GE, Sekhar RV. Supplementing Glycine and N-Acetylcysteine (GlyNAC) in Older Adults Improves Glutathione Deficiency, Oxidative Stress, Mitochondrial Dysfunction, Inflammation, Physical Function, and Aging Hallmarks: A Randomized Clinical Trial. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2023 Jan 26;78(1):75-89. doi: 10.1093/gerona/glac135.
  46.  Mini-review: NAC nell’anti-aging https://www.mitochon.it/n-acetilcisteina-nac-dalla-clinica-allanti-aging/
  47. Sy M, Newton BL, Pawling J, Hayama KL, Cordon A, Yu Z, Kuhle J, Dennis JW, Brandt AU, Demetriou M. N-acetylglucosamine inhibits inflammation and neurodegeneration markers in multiple sclerosis: a mechanistic trial. J Neuroinflammation. 2023 Sep 13;20(1):209. doi: 10.1186/s12974-023-02893-9.
  48. Lee, B.E., Suh, PG. & Kim, JI. O-GlcNAcylation in health and neurodegenerative diseases. Exp Mol Med 53, 1674–1682 (2021). https://doi.org/10.1038/s12276-021-00709-5
  49. Kubomura D, Ueno T, Yamada M, Tomonaga A, Nagaoka I. Effect of N-acetylglucosamine administration on cartilage metabolism and safety in healthy subjects without symptoms of arthritis: A case report. Exp Ther Med. 2017 Apr;13(4):1614-1621. doi: 10.3892/etm.2017.4140.
  50. Mariano, A.; Bigioni, I.; Ammendola, S.; Scotto d’Abusco, A. The Formulation of the N-Acetylglucosamine as Nanoparticles Increases Its Anti-Inflammatory Activities: An In Vitro Study. Bioengineering 2023, 10, 343. https://doi.org/10.3390/bioengineering10030343
  51. Tomonaga, A., Watanabe, K., Fukagawa, M., Suzuki, A., Kurokawa, M., & Nagaoka, I. (2016). Evaluation of the effect of N-acetyl-glucosamine administration on biomarkers for cartilage metabolism in healthy individuals without symptoms of arthritis: A randomized doubleblind placebocontrolled clinical study. Experimental and Therapeutic Medicine, 12, 1481-1489. https://doi.org/10.3892/etm.2016.3480
  52. Kikuchi, K. & Matahira, Y.. (2002). Oral N-acetylglucosamine supplementation improves skin conditions of female volunteers: Clinical evaluation by a microscopic three-dimensional skin surface analyzer. Journal of Applied Cosmetology. 20. 143-152.
  53. Mini-review: NAG e trofismo cutaneo https://www.mitochon.it/n-acetilglucosamina-nag-per-il-trofismo-cutaneo/
  54. Kaye AD, Jeha GM, Pham AD, Fuller MC, Lerner ZI, Sibley GT, Cornett EM, Urits I, Viswanath O, Kevil CG. Folic Acid Supplementation in Patients with Elevated Homocysteine Levels. Adv Ther. 2020 Oct;37(10):4149-4164. doi: 10.1007/s12325-020-01474-z.
  55. Li Y, Huang T, Zheng Y, Muka T, Troup J, Hu FB. Folic Acid Supplementation and the Risk of Cardiovascular Diseases: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Am Heart Assoc. 2016 Aug 15;5(8):e003768. doi: 10.1161/JAHA.116.003768.
  56. Otsu, Y., Ae, R. & Kuwabara, M. Folate and cardiovascular disease. Hypertens Res 46, 1816–1818 (2023). https://doi.org/10.1038/s41440-023-01307-w
  57. Mohamed A. El-Kadi, Ayatt F. Farag, The effect of folic acid supplementation on serum homocysteine of egyptian post menopausal women: A randomized controlled trial, Middle East Fertility Society Journal, Vol. 19, Issue 3, 2014, Pages 192-196, https://doi.org/10.1016/j.mefs.2013.10.004.
  58. Bani S, Hasanpour S, Farzad Rik L, Hasankhani H, Sharami SH. The effect of folic Acid on menopausal hot flashes: a randomized clinical trial. J Caring Sci. 2013 Jun 1;2(2):131-40. doi: 10.5681/jcs.2013.016. 
  59.Ewies AAA, Ahmed I, AlAzzawi F, Pitkin J, Gupta P, Persic M, Sahu B, Elghobashy A, Barraclough L, Woodman J, Babrah J, Bowden S, Stocken D, Billingham L, Sundar S, Rea D. Folic acid supplementation in postmenopausal women with hot flushes: phase III randomised double-blind placebo-controlled trial. BJOG 2021; https://doi.org/10.1111/1471-0528.16739. 128: 2024–2033.
  60. Milart P, Woźniakowska E, Wrona W. Selected vitamins and quality of life in menopausal women. Prz Menopauzalny. 2018 Dec;17(4):175-179. doi: 10.5114/pm.2018.81742.
  61. Asadi M, Riazi H, Abbasinazari M, Majd HA, Montazeri A. Effect of folic acid on the sexual function of postmenopausal women: a triple-blind randomized controlled trial. J Sex Med. 2023 Aug 25;20(9):1180-1187. doi: 10.1093/jsxmed/qdad086.
  62. Hussein Osman Ammar, Mahmoud Mohamed Ghorab, Dina Mahmoud Mostafa, Eman Samy Ibrahim, Folic acid loaded lipid nanocarriers with promoted skin antiaging and antioxidant efficacy, Journal of Drug Delivery Science and Technology, Vol. 31, 2016, Pages 72-82, https://doi.org/10.1016/j.jddst.2015.11.007.
  63. Christopher M. Stevens, Kamal Bhusal, Steven N. Levine, Richa Dhawan, Sushil K. Jain, The association of vitamin C and vitamin D status on bone mineral density and VCAM-1 levels in female diabetic subjects: Is combined supplementation with vitamin C and vitamin D potentially more successful in improving bone health than supplementation with vitamin D alone?, Human Nutrition & Metabolism, Vol. 34, 2023, https://doi.org/10.1016/j.hnm.2023.200221. 
  64. Thaler, R., Khani, F., Sturmlechner, I. et al. Vitamin C epigenetically controls osteogenesis and bone mineralization. Nat Commun 13, 5883 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-
  65. Mini-review: Vitamina C https://www.mitochon.it/vitamina-c-il-contributo-per-lanti-aging-cutaneo/.